​Responsable
Julien BARBIER 
                                                                            Sélection de publications 

julien.barbier@cea.fr

De gauche à droite : Sylvain Pichard, Pierre Couvineau, Daniel Gillet, Lucie Caramelle, Julien Barbier, Adrien Le Rouzic

L'équipe "Toxines, transport et innovation thérapeutique" est impliquée dans deux principaux thèmes de recherche :

DÉVELOPPEMENT D'INHIBITEURS À LARGE SPECTRE D'AGENTS PATHOGÈNES

Nous développons plusieurs familles de molécules bloquant les toxines végétales et bactériennes à action intracellulaire. Ces molécules agissent comme des inhibiteurs à large spectre de toxines et de divers pathogènes qui utilisent les voies de trafic intracellulaire pour envahir les cellules. Par conséquent, ces inhibiteurs ont également des activités antivirales, anti-bactériennes intracellulaires et anti-parasitaires. Ces inhibiteurs, découverts depuis 2010, sont les suivants : Retro-1, Retro-2, ABMA et C910 (Stechmann et al., 2010; Wu et al., 2017; Wu et al., 2021). Depuis 2013, pour chacun d'entre eux, nous avons :

• Obtenu des molécules optimisées jusqu'à des EC₅₀ en nM sur une cible pathogène choisie (Tableau, haut) (Noël et al., 2013; Gupta et al., Gupta et al., 2017; Wu et al., 2019; Abdelkafi et al., 2020)
• Étendu la gamme de toxines et d'agents pathogènes sensibles jusqu'à la preuve de concept in vivo chez la souris. (Tableau, bas) (Stechmann et al., 2010; Secher et al., 2015; Harrison et al., 2016; Gupta et al., 2017; Wu et al., 2017; Dai et al., 2017; Dai et al., 2018; Shtanko et al., 2018; Wu et al., 2021),
• Progressé dans la compréhension des mécanismes d'action (ABMA, Wu et al., 2017 ; 2020), (C910, Wu et al., 2021) et l'identification des cibles. (Retro-2, Forrester et al., 2020), 
  
• Poursuivi le développement préclinique avec des études pharmacocinétiques et d'ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion).
  

CONCEPTION D'UN PUISSANT INHIBITEUR DU HB-EGF POUR LE TRAITEMENT DE LA GLOMÉRULONÉPHRITE À PROGRESSION RAPIDE

La glomérulonéphrite à progression rapide est une maladie rénale rare dans laquelle les unités de filtration des reins, les glomérules, sont irrémédiablement détruites. La maladie est due à une agression (auto)-immune des glomérules impliquant des auto-anticorps ou des anticorps anti-bactériens. L'agression immunitaire active l'expression d'un facteur de croissance, le HB-EGF (Heparin Binding-Epidermal Growth Factor) par les podocytes, cellules spécialisées formant la barrière de filtration du rein. En conséquence, les podocytes et les cellules pariétales glomérulaires se dédifférencient et prolifèrent, détruisant les glomérules. Le blocage du HB-EGF protège les glomérules malgré la persistance des auto-anticorps. Les traitements actuels sont basés uniquement sur l'immunosuppression et ne protègent pas le rein contre le HB-EGF. En conséquence, la maladie est mal prise en charge, ce qui entraîne une fréquence élevée d'insuffisance rénale terminale ou de décès.

La forme précurseur membranaire du HB-EGF est également le récepteur naturel de la toxine diphtérique. Nous avons donc créé, à partir d'un fragment de cette toxine, un puissant inhibiteur du HB-EGF appelé DTR8, capable de bloquer la prolifération des podocytes.

Une première étude de preuve de concept chez un modèle animal de la maladie a montré que le DTR8 peut protéger les glomérules et prévenir l'insuffisance rénale. Notre objectif est maintenant de faire de DTR8 un médicament pour le traitement de la glomérulonéphrite à progression rapide.