TRANSCRIPTION ET RÉPARATION DE L'ADN
La transcription de l'ADN en ARN messager, première étape de l'expression des gènes, et le maintien de l'intégrité du génome, qui implique les mécanismes de réparation de l'ADN, sont deux fonctions essentielles pour la cellule. Le Médiateur de la transcription des gènes est un grand complexe multiprotéique (1,5 MDa), conservé chez les eucaryotes qui joue un rôle crucial dans l'activation et la régulation de la transcription par l'ARN polymérase II (Pol II). La réparation de l'ADN comprend un ensemble de mécanismes qui réparent en permanence les dommages à l'ADN (1 000 à 1 000 000 lésions de l'ADN par cellule et par jour). Depuis plusieurs années, l'équipe de Julie Soutourina s'intéresse aux mécanismes moléculaires du fonctionnement du Médiateur de la levure Saccharomyces cerevisiae (modèle eucaryote et outil pour la recherche). Elle a récemment découvert une interaction fonctionnelle entre ce complexe et le mécanisme de réparation de l'ADN par excision de nucléotides (NER) via un contact direct entre le Médiateur et la protéine de réparation de l'ADN Rad2, une endonucléase homologue de la protéine XPG humaine (voir notre actualité à ce sujet).
DE NOUVEAUX PARTENAIRES DU MÉDIATEUR
Afin de savoir si d'autres protéines de réparation par NER interagissent avec le Médiateur, l'équipe a analysé la distribution à l'échelle du génome de Rad26 (homologue de CSB) et Rad1-Rad10 (homologue de XPF-ERCC1) en abordant la question d'un lien potentiel de ces protéines avec le Médiateur et la Pol II dans la levure S. cerevisiae. Les analyses génomiques révèlent que Rad1-Rad10 et Rad26 sont présents sur le génome de la levure en l'absence de stress génotoxique, en particulier dans les régions hautement transcrites (chromatine), la liaison de Rad26 étant fortement corrélée à celle de la Pol II. Les chercheurs montrent également que Rad1-Rad10 et Rad26 sont co-localisés avec le Médiateur dans les régions intergéniques et interagissent physiquement avec ce complexe. Combinés à des analyses multivariées, ces résultats révèlent les relations entre Rad1-Rad10, Rad26, le Médiateur et la Pol II, modulées par les changements dans la dynamique de liaison du Médiateur et de la transcription par Pol II.
CONCLUSION
En montrant dans cette étude que les liens entre le Médiateur de la transcription et la réparation de l'ADN par NER n'est pas limité à la protéine Rad2, mais implique également Rad1-Rad10 et Rad26, les chercheurs apportent de nouveaux concepts sur les interactions fonctionnelles entre les machineries de la transcription et de la réparation de l'ADN, pertinents pour certaines pathologies humaines.
Contact : Julie Soutourina (julie.soutourina@cea.fr)
Légende vignette: Interconnexions entre les protéines de réparation de l'ADN, le Médiateur et l'ARN Polymérase II © J.Soutourina/CEA
- La réparation de l'ADN par excision de nucléotides (Nucleotide Excision Repair, NER) corrige une grande variété de lésions de l'ADN qui provoquent une distorsion de la double hélice et, par conséquent, bloquent la transcription et la réplication.
-Des mutations dans le gène XPG humain sont associées à un défaut de réparation de l'ADN par NER et provoquent une maladie génétique, le xeroderma pigmentosum (XP), associée au syndrome de Cockayne (CS). Le syndrome de Cockayne, lié à l'absence ou au dysfonctionnement de la protéine CSB, est une maladie génétique rare qui provoque un vieillissement précoce, une photosensibilité, des troubles neurologiques progressifs et un déficit intellectuel. Le complexe XPF-ERCC1, qui fonctionne dans plusieurs voies de réparation de l'ADN, est essentiel à la stabilité du génome.