​Les toxines de Shiga produites par certaines bactéries (Shigella dysenteriae et quelques souches d'Escherichia coli) peuvent conduire à des toxi-infections alimentaires, notamment chez les jeunes enfants, débouchant parfois sur des diarrhées sanglantes et, dans les cas les plus graves, sur le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Suite à un crible biologique (test cellulaire d'activité) effectué sur la plateforme de criblage de petites molécules du SCBM, Retro-1, un composé de la famille des benzodiazépines, a montré une bonne efficacité (EC₅₀ = 6 µM) contre la toxine de Shiga. Retro-1 inhibe la toxine en diminuant son transport intracellulaire par la voie rétrograde, des endosomes précoces à l'appareil de Golgi, lui empêchant l'accès à ce dernier, étape nécessaire à la libération de sa sous-unité toxique dans le cytoplasme des cellules (Stechmann et al. Cell 2010).

Dans cette étude, les chercheurs ont entrepris une analyse de la relation structure-activité de Retro-1, afin d'augmenter son effet inhibiteur de toxines. Ils ont ainsi obtenu de nouvelles benzodiazépinones beaucoup plus actives parmi lesquelles Retro-1.1 qui présente une EC₅₀ de 90 nM dans les tests de protection cellulaire, soit environ 70 fois supérieure à son parent Retro-1. Ils ont également montré que ce composé bloque le trafic rétrograde de la toxine de Shiga et des expériences sont en cours pour décrypter son mode d'action et  identifier sa ou ses cibles cellulaires.

Sachant que Retro-1 se comporte comme Retro-2 en bloquant le trafic intracellulaire de la toxine, il serait intéressant de tester des analogues de Retro-1 optimisés, tels que Retro-1.1,  contre divers agents pathogènes, en particulier des virus comme les poxvirus, le cytomégalovirus et l'entérovirus 71, pour lesquels les dérivés de Retro-2 se sont révélés efficaces (pour en savoir plus, voir nos actu1 et actu2).
 
Adapté de http://sco.lt/57V1vc

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