En recherche pharmaceutique, l'incorporation d'atomes de tritium (un isotope radioactif de l'hydrogène) dans un candidat médicament permet de suivre son devenir dans l'organisme : comment il se distribue, est absorbé, métabolisé puis éliminé. Ces informations sont indispensables avant toute mise sur le marché. 

Or, la nature des médicaments évolue. Une part croissante des nouveaux principes actifs appartient à la famille des biologics (ou biomédicaments), comme les peptides, les oligonucléotides ou les conjugués anticorps-médicament, qui associent un anticorps à une petite molécule active. ​​Ces molécules sont un défi majeur pour les chimistes qui développent des méthodes d'incorporation du deutérium et du tritium. Elles sont grandes et complexes, fragiles, et presque toujours solubles uniquement dans l'eau, un milieu peu compatible avec les méthodes de marquage classiques. Il faut donc concevoir des méthodes douces, très sélectives et tolérantes à la présence d'eau.

Dans le contexte du projet européen ISOBIOTICS, une équipe du SCBM, en collaboration avec une équipe de Sanofi (Francfort, Allemagne) et le laboratoire CataNA (Séville, Espagne), a conçu et caractérisé des nanoparticules de ruthénium dispersibles dans l'eau, stabilisées par des ligands hydrosolubles disponibles dans le commerce. Ces nanoparticules servent de catalyseurs pour la réduction de fonctions carbonyles en milieu aqueux, sous deutérium ou tritium gazeux à basse pression, une première à ce jour. Cette approche permet ainsi de marquer des molécules complexes telles que des peptides, des liens clivables utilisés dans les conjugués anticorps-médicament (ADC), ou dérivés de polyéthylène glycol, très utilisés dans le design de biomédicaments. Pour le marquage tritium, la méthode est particulièrement prometteuse : elle est très sélective et n'exige que de faibles quantités de gaz radioactif pour obtenir une forte incorporation.

L'ensemble de ces résultats, publiés dans la revue Angewandte Chemie en tant que « VIP paper » soulignent le large potentiel de la méthode pour le marquage isotopique de l'hydrogène de molécules polaires complexes et de biomédicaments.

Contact Institut des sciences du vivant Fr​​​édéric-Joliot :

Grégory P​​​ieters (gregory.pieters@cea.fr) ​

Financement européen
Ce travail a été réalisé dans le cadre du DOCTORAL NETWORKS  ISOBIOTICs​ coordonné par Christophe DUGAVE.