La résistance aux traitements demeure l'un des principaux obstacles à la prise en charge du cancer du sein, en particulier dans les formes les plus agressives telles que les cancers du sein triple négatifs. Bien que les chimiothérapies, comme le paclitaxel ou la doxorubicine constituent des traitements de référence, leur efficacité est souvent compromise par l'émergence progressive de mécanismes de résistance tumorale.
Les auteurs de cette étude ont développé plusieurs modèles cellulaires de cancer du sein résistants au paclitaxel ou à la doxorubicine, représentant différents sous-types tumoraux. Ils ont ensuite combiné analyses du génome, de l'activité génétique (transcriptome) et de leur épigénome (l'ensemble des modifications chimiques qui régulent l'expression des gènes sans modifier la séquence de l'ADN) afin d'identifier les mécanismes moléculaires associés à l'acquisition de cette résistance.
Leurs résultats révèlent que les cellules résistantes présentent d'importantes modifications de la méthylation de l'ADN. La méthylation est un mécanisme épigénétique qui agit comme un système de régulation de l'expression des gènes : sans modifier la séquence de l'ADN, elle peut activer ou inhiber certains gènes. Chez les cellules résistantes, ces changements s'accompagnent d'une modification de l'activité de nombreux gènes. La résistance au paclitaxel est notamment associée à une reprogrammation épigénétique particulièrement importante, témoignant de la capacité des cellules cancéreuses à s'adapter à la pression exercée par le traitement.
Les chercheurs ont également testé la décitabine, un médicament déjà utilisé contre certaines maladies du sang. Cette molécule inhibe les enzymes responsables de la méthylation de l'ADN. Dans les modèles étudiés, la décitabine a permis de modifier les profils de méthylation et de restaurer en partie la sensibilité des cellules tumorales à la chimiothérapie. Ces résultats suggèrent qu'agir sur l'épigénome pourrait aider à lutter contre certaines formes de résistance aux traitements.
Enfin, les signatures épigénétiques identifiées dans les modèles expérimentaux ont aussi permis de distinguer des groupes de patientes selon leur réponse à la chimiothérapie. La méthylation de l'ADN pourrait ainsi devenir un biomarqueur prédictif, c'est-à-dire un indicateur permettant d'anticiper l'efficacité d'un traitement chez une patiente.
Ces travaux montrent que l'épigénome est à la fois une source d'informations importante sur l'évolution des tumeurs et une cible thérapeutique potentielle pour améliorer la prise en charge des cancers du sein résistants aux traitements.