Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, il est nécessaire d'estimer la nature et le degré d'occupation de leurs cibles thérapeutiques (récepteurs) chez l'Homme. Pour cela, on utilise généralement des radio-ligands spécifiques d'une cible donnée que l'on détecte par imagerie TEP (Tomographie par Émission de Positons). Cependant, cette approche ne donne qu'un aperçu indirect de l'interaction du médicament avec sa cible, car limitée à une dose et un temps définis. Elle ne permet donc pas d'apprécier directement la dynamique de l'interaction du médicament étudié avec ses récepteurs (cinétique d'association / dissociation, affinité pour d'autres cibles…).
Dans un article publié dans Neuropsychopharmacology, les chercheurs de BioMaps* ont montré qu'il est possible de suivre directement la cinétique d'interaction de la buprénorphine (principe actif du Temgesic® et du Subutex®) avec ses récepteurs cérébraux (récepteurs opioïdes, RO) grâce à une approche TEP originale, dite « d'imagerie pharmacocinétique », qui consiste à utiliser un analogue radiomarqué du médicament, ici la 11C-buprénorphine. Ils ont ainsi établi par imagerie TEP in vivo le profil de liaison de la buprénorphine aux RO (il existe 3 sous-types de RO : µ, d, k) et montrent notamment une affinité forte et prédominante pour les récepteurs µ, avec une faible réversibilité de la liaison sur ces récepteurs. Plus important, la co-injection de 11C-buprénorphine avec des doses croissantes de buprénorphine non-marquée a permis d'étudier directement la cinétique cérébrale et la neuropharmacologie de la molécule dans les différentes régions cérébrales (Figure), en regard d'une large gamme de concentrations plasmatiques rencontrées lors de son utilisation comme antalgique ou produit de substitution aux opioïdes.
Données TEP paramétriques de la 11C-buprénorphine, exprimées en volume de distribution (VT; mL.cm−3), obtenues à partir de l'étude de co-injection, qui montrent la saturation dose-dépendante de la fixation de la 11C-buprénorphine dans les différentes régions cérébrales. Adapté de Neuropsychopharmacology vol 46, pages 1220–1228 (2021)
Cette figure fait partie de la couverture du numéro de mai 2021 de Neuropsychopharmacology.
Cette étude originale, basée sur une approche « d'imagerie pharmacocinétique » utilisant un analogue radiomarqué de médicament administré ici à dose pharmacologique, a permis de décrypter le profil de liaison particulièrement complexe de la buprénorphine à ses récepteurs. Cette approche d'imagerie translationnelle est actuellement associée à des mesures des effets de la buprénorphine (pharmacodynamie) dans le cadre d'un essai clinique (protocole SynchrOpioid).
Contact chercheur: Nicolas Tournier
*UMR BioMaps (laboratoire d'Imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay, Université Paris-Saclay / CEA / CNRS / Inserm, Service Hospitalier Frédéric Joliot, institut Joliot, Orsay)