La combinaison d'ultrasons focalisés (FUS) appliqués sur le crâne et de microbulles gazeuses injectées par voie intraveineuse est une technique émergente pour délivrer dans le cerveau des médicaments. Les microbulles circulant dans la voie sanguine entrent en oscillation (on parle de cavitation) sous l'effet des ultrasons pulsés de faible intensité, ce qui induit une contrainte mécanique sur les parois vasculaires. En réponse, la perméabilité locale des capillaires cérébraux augmente pendant quelques heures, rendant possible la délivrance locale de molécules thérapeutiques injectées au même moment.
Cette technique nécessite un contrôle précis de la pression ultrasonore appliquée afin de garantir l'efficacité, la reproductibilité et la sécurité des protocoles, et d'être testée et validée en préclinique, notamment sur des modèles de grands animaux pour pouvoir être autorisé à réaliser un essai clinique. Le recours au modèle primate non humain est indispensable car celui-ci est beaucoup plus proche de l'humain que les rongeurs, que ce soit du point de vue de la complexité anatomique et fonctionnelle du cerveau que des propriétés du crâne.
Des chercheurs du laboratoire BioMaps (SHFJ) et de BAOBAB (NeuroSpin) ont déjà montré l'intérêt d'une méthode codéveloppée avec MIRCen (CEA-Jacob). Celle-ci consiste en un algorithme de boucle de rétroaction classique qui détecte le signal renvoyé par les bulles pendant les tirs ultrasonores et qui adapte en conséquence la pression ultrasonore pour éviter l'implosion délétère des bulles (voir article princeps : doi: 10.1177/0271678X17753514 et actualité de 2020).
Distinguer les composantes de cavitation pour en supprimer une
Quelques particularités spécifiques de la tête des primates peuvent compliquer ce rétrocontrôle. Notamment, chez les grands mâles, les muscles temporaux sont fortement perfusés et se remplissent de microbulles ce qui a pour effet d'induire une cavitation extracrânienne qui vient masquer la cavitation dans la région d'intérêt.
Les chercheurs proposent désormais une optimisation de leur stratégie initiale pour distinguer la cavitation intracrânienne de la cavitation extracrânienne en analysant le bruit à large bande enregistré par des capteurs passifs de détection de cavitation.
Le crâne agit comme un filtre : il laisse passer les basses fréquences et atténue les hautes fréquences. Cet effet permet de différencier les composantes de fréquence distinctes, fournissant ainsi des informations sur l'origine de la cavitation :
- chez les animaux ayant des muscles temporaux fins (~< 5 mm), l'algorithme optimisé ne détecte aucune cavitation extracrânienne et l'algorithme « classique » est suffisant pour assurer une « ouverture » correcte de la BHE ;
- en revanche, chez les animaux ayant des muscles plus épais (> 15 mm), l'algorithme optimisé détecte une cavitation extracrânienne et filtre ce signal pour ne conserver que la signature de la cavitation intracrânienne et fonctionner selon le principe de l'algorithme initial.
L'étude a été menée sur sept animaux, mâles et femelles, de deux espèces de macaques, dans le respect des réglementations française et européenne. Au total, 17 ouvertures de BHE ont été réalisées.
Un rapprochement laboratoire académique – medtech indispensableCette étude a été menée conjointement avec
TheraSonic, startup medtech issue de 15 ans de R&D menée par les équipes du CEA et qui développe le robot médical pour l'administration d'ultrasons focalisés au cerveau sans chirurgie ni anesthésie pour permettre la délivrance de médicaments dans le cerveau. En savoir plus sur TheraSonic :
https://www.therasonic.fr/
Contact Institut des sciences du vivant Frédéric-Joliot :