​L'axe de l'endothéline (ET) régule de multiples fonctions physiologiques et ses deux sous-types de récepteurs (ET_A et ET_B) sont des cibles thérapeutiques approuvées par les autorités de santé européennes (EMA) et américaines (FDA) pour des essais cliniques chez les patients atteints de certains cancers. Des chercheurs du SPI et de BioMaps collaborent depuis plusieurs années à la conception et au développement d'anticorps thérapeutiques ou d'ADC (antibody-drug conjugates) ciblant ces deux sous-types de récepteurs qui jouent un rôle crucial dans la progression tumorale de deux cancers particulièrement agressifs, le glioblastome et le mélanome.
Dans les études présentées ici, ils se sont attachés à développer de nouvelles applications de leurs anticorps innovants, le rendomab A63 (RA63) (publication 1) et le rendomab B49 (RB49), (publication 2), ciblant respectivement ET_A et ET_B, chez des modèles précliniques de ces deux pathologies.

Glioblastome et RA63 pour des applications d'assistance au geste chirurgical

Partant du constat que les récepteurs de l'endothéline A (ET_A), surexprimés dans les cellules souches de glioblastomes, constituent une cible intéressante pour l'imagerie de ces tumeurs cérébrales primaires (voir étude précédente, encadré), les auteurs ont évalué l'efficacité du RA63 qu'ils ont fonctionnalisé en [⁸⁹Zr]Zr-axiRA63-MOMIP, un nouvel agent d'imagerie bimodale préclinique, détectable en immunoTEP et en immunofluorescence. L'imagerie TEP du [⁸⁹Zr]Zr-axiRA63-MOMIP a clairement révélé les foyers tumoraux (cellules ET_A+) chez un modèle orthotopique de glioblastome humain, tandis que l'imagerie de fluorescence peropératoire a permis une résection quasi-complète de la tumeur.

Mélanome et RB49 pour une meilleure stratification des patients

Sachant que le RB49 présente une forte affinité pour les cellules humaines de mélanome, qui surexpriment le récepteur ET_B, les auteurs ont développé une forme chimérique de cet anticorps qu'ils ont conjuguée à la monométhyl auristatine E, un agent anticancéreux synthétique très puissant. Ils ont montré que ce nouvel ADC, le xiRB49-MMAE, inhibait drastiquement la croissance du mélanome après seulement deux injections de ce biomédicament, chez un modèle préclinique porteur d'une xénogreffe tumorale ET_B+. xiRB49-MMAE a également montré une grande efficacité de liaison à des ganglions lymphatiques de mélanome métastatique humain.

En mettant en évidence le potentiel théranostique de ces anticorps innovants, ciblant les tumeurs ET_A⁺ et/ou ET_B⁺, ces travaux constituent une avancée significative vers des stratégies thérapeutiques personnalisées de plus en plus spécifiques (détection de tumeurs, sélection des patients éligibles au traitement, suivi de l'évolution de la maladie).  

Contacts : Didier Boquet (didier.boquet@cea.fr) et Charles Truillet (charles.truillet@universite-paris-saclay.fr)