OATPs ET PERFORMANCE CINÉTIQUE DES MÉDICAMENTS
Les transporteurs OATPs (organic anion-transporting polypeptides) constituent une famille de protéines de transport essentielles à l'élimination de certains médicaments et autres xénobiotiques par le foie. Ainsi, l'activité de ces transporteurs conditionne la pharmacocinétique des médicaments, classiquement mesurée dans le sang chez l'Homme. Toutefois, par manque d'outils, la corrélation entre l'activité des OATPs et l'élimination sanguine des médicaments n'a jamais été établie. Surtout, on ne sait pas si l'activité des OATPs pourrait être responsable de la variabilité pharmacocinétique liée à l'âge ou au sexe. Les chercheurs du SHFJ, en collaboration avec des cliniciens du Kremlin-Bicêtre (AP-HP), ont montré que la fonction hépatique de l'OATP peut être étudiée de manière non invasive et quantitative grâce au 11C-glyburide, un traceur OATP métaboliquement stable, récemment mis au point pour la tomographie par émission de positons (TEP). Le 11C-glyburide est principalement transporté par l'isoforme OATP1B1, qui assure son élimination du sang vers le foie.
IMAGERIE TEP AU 11C-GLYBURIDE POUR LE SUIVI DE LA VARIABILITÉ PHARMACOCINÉTIQUE
Afin d'explorer les différences dans la fonction OATP associées au sexe et au vieillissement, les chercheurs ont utilisé le 11C-glyburide dans des expériences de TEP-IRM dynamiques sur l'ensemble du corps (whole-body pharmacokinetic, WBPK) et ont comparé le WBPK chez des hommes et des femmes de plus de 50 ans en bonne santé. Les données précédemment obtenues chez les hommes de plus de 50 ans ont été comparées à celles obtenues chez des hommes plus jeunes (< 30 ans) à l'aide de la même méthode. La constante de transfert du sang vers le foie (kuptake) a été estimée afin de décrire la fonction OATP hépatique in vivo. Les données d'imagerie ont montré que l'exposition hépatique par le médicament radiomarqué était 42.6 ± 18.4% plus importante (P < 0.05) chez les femmes de plus de 50 ans que chez les hommes du même âge, avec des valeurs de kuptake plus élevées, sans impact sur l'exposition sanguine. Chez les hommes, ni l'exposition hépatique, ni l'exposition sanguine ne sont affectées par le vieillissement. La fonction OATP peut donc être à l'origine d'importantes différences liées au sexe dans l'exposition hépatique, différences non décelées par la pharmacocinétique sanguine conventionnelle.
Images TEP représentatives de la distribution corps-entier du 11C-glyburide montrant une absorption prédominante du traceur par le foie. S.Marie et al., Acta Pharm. Sin. B, 2025
Cette étude montre que les transporteurs OATPs semblent jouer un rôle important dans la variabilité d'exposition hépatique de certains médicaments, pouvant induire une plus grande vulnérabilité vis-à-vis de leur toxicité hépatique chez les femmes. Par contre, contrairement à la filtration rénale qui diminue avec le temps, l'activité des OATPs hépatiques ne semble pas décliner avec l'âge et ne contribue donc pas à la moins bonne élimination des médicaments observée lors du vieillissement.
Contact Joliot : Nicolas Tournier (nicolas.tournier1@universite-paris-saclay.fr)