​Depuis plusieurs années, l'équipe de Nicolas Gilles (Joliot/DMTS/SIMoS) étudie les toxines présentes dans les venins d'animaux afin de découvrir de potentiels candidats-médicaments. Forte de son succès avec la découverte et la caractérisation de la mambaquarétine, MQ1, un puissant antagoniste du récepteur de type 2 de la vasopressine (V2R), l'équipe a entrepris d'optimiser ce peptide pour en faire un candidat-médicament, en cours de développement par la spin-off du CEA, V4Cure, la MQ232 (encadré).

Dans cette étude, les chercheurs ont entrepris l'optimisation de MQ1 en MQ232 par l'introduction de plusieurs mutations : 3 mutations ont tout d'abord été introduites dans le peptide afin de réduire son immunogénicité et une 4^e mutation a ensuite permis d'améliorer l'affinité du peptide pour le V2R d'un facteur 10. Ces quatre mutations ont ainsi généré la MQ232, qui a ensuite été caractérisée in vitro (affinité et mode d'action sur le V2R) et in vivo (bio-distribution par imagerie TEP, tests de toxicité et d'efficacité sur des modèles d'hyponatrémie et de polykystoses rénales). MQ232 s'est révélée très sélective in vivo pour le rein, siège de l'expression du V2R, très efficace sur les modèles pathologiques et très peu toxique.

La MQ232, dénuée de toxicité et capable de se fixer efficacement et durablement sur le récepteur de la vasopressine, apparait donc comme un puissant antagoniste naturel de nouvelle génération du V2R et constitue une alternative au tolvaptan, un antagoniste non peptidique de ce récepteur mais couteux et présentant un certain nombre d'effets secondaires, pour traiter l'hyponatrémie et les polykystoses rénales.

Contacts : Nicolas Gilles (nicolas.gilles@cea.fr) ; Charles Truillet (charles.truillet@universite-paris-saclay.fr)

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