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Laboratoire | Pharmacologie | Cerveau | Maladies


LENIT

Laboratoire d’Étude de l’Unité Neurovasculaire & Innovation Thérapeutique

​Le LENIT mène des activités de recherche dans les domaines : i) de la pharmacologie et de la modélisation expérimentale de la barrière hémato-encéphalique humaine pour le criblage et la sélection de molécules thérapeutiques en amont du processus de drug-discovery ; ii) de la médecine de précision grâce à la modélisation d'organoïdes cérébraux pathologiques pour la recherche de signatures moléculaires caractéristiques qui permettent d'envisager des stratégies thérapeutiques adaptées aux patients ; iii) de la recherche translationnelle sur les pathologies cérébrales métaboliques et tumorales telles le syndrome de déficit cérébral en créatine, le glioblastome, le mélanome, le cancer du sein avec métastases cérébrales et l'ischémie cérébrale néonatale et pédiatrique. 
Publié le 3 juin 2022

​ Responsable

Aloïse Mabondzo 

Ingénieur Chercheur, PhD-HDR
l : 01 69 08 13 21
aloise.mabondzo@cea.fr
CEA Saclay ; Bâtiment 136

MOYENS HUMAINS

Aloïse Mabondzo, Directeur de recherche CEA, PhD-HDR; Didier Boquet, Directeur de recherche CEA, PhD-HDR; Amaury Herbet, Ingénieur-Chercheur CEA; Anne-Cécile Guyot, Technicienne CEA; Narciso Costa, Technicien CEA; Elisa Bardou, Technicienne CDD; Auriane Maïza, PhD, Post doctorante; Marie Hautière, Doctorante; Léa Broca-Brisson, Doctorante; Romane Gaston-Breton, Doctorante; Léa Kengné Kamkui, Pharm.D, Doctorante; Eva Veiss, Doctorante; François Nguyen, Doctorant;

Équipe associée au laboratoire

Personnel de la spin-off CERES BRAIN THERAPEUTICS Thomas Joudinaud, Médecin (PhD, MD);  Henri Benech, Ingénieur-Chercheur (PhD, Pharm D, HDR); Clémence Disdier, Ingénieure-Chercheure (Pharm D, PhD); Baptiste Manziotti (Pharm D)

GÉNÉRALITÉS
Le laboratoire met à disposition son expertise et son savoir-faire dans le domaine de la recherche préclinique. Ses travaux sont plus orientés sur l'intégratif et le continuum « du cellulaire au médicament ». Le LENIT est ouvert à l'accueil des équipes de recherche de la Faculté de Pharmacie de Chatenay-Malabry et de l'Université Paris-Saclay ainsi qu'à toute forme de collaboration académique ou industrielle. Les prestations axées sur l'étude de la perméabilité de la BHE, les études de pharmacocinétique tissulaire, la quantification de petites molécules et biothérapeutiques dans les tissus cérébraux et fluides biologiques sont assurées en collaboration avec la plateforme de spectrométrie de masse du SPI, dirigée par François Fenaille et Florence Castelli. Le laboratoire dispose également de modèles animaux xénogreffés avec des tumeurs cérébrales humaines exprimant les récepteurs aux endothélines ainsi que des candidats biomédicaments ciblant ces tumeurs. 

AXES DE RECHERCHE

FRANCHISSEMENT DE LA BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE HUMAINE

La barrière hémato-encéphalique (BHE), localisée au niveau des cellules endothéliales des capillaires cérébraux, possède une perméabilité restreinte et sélective liée à la présence de jonctions serrées dans les espaces inter-endothéliaux. Elle contrôle ainsi la composition du milieu interstitiel cérébral. Cette relative imperméabilité pose un problème majeur pour le passage de nombreux médicaments dans le système nerveux central. L'important enjeu pharmacologique que représente le franchissement de la BHE nous a conduit à la modélisation expérimentale de cette barrière à partir de cellules souches pluripotentes induites. Nous espérons ainsi mieux comprendre d'une part, son rôle dans les affections cérébrales rares et neurodégénératives et d'autre part, étudier les paramètres cinétiques de passage de médicaments destinés au système nerveux en amont du processus de drug discovery.


Barrière hémato-encéphalique : interface sang-cerveau © Ben Brahim Mohammed/CEA

Projets associés

Modélisation de la barrière hémato-encéphalique humaine pour le criblage et la sélection de molécules thérapeutiques :  i) projet collaboratif avec les laboratoires Servier (collaboration pluriannuelle) ; ii) projet MICROCOSM : système microfluidique pour la recherche et la découverte de candidats médicaments.

ORGANOÏDES CÉRÉBRAUX EN CONDITIONS NORMALES ET PATHOLOGIQUES

Nous développons des organoïdes cérébraux vascularisés et/ou sur puce dans un contexte physiologique ou pathologique (maladies cérébrales rares, tumeurs primaires ou secondaires) pour : i) la recherche de biomarqueurs d'efficacité pharmacologique pour la médecine personnalisée; ii) l'étude des interactions neurones et cellules gliales dans les pathologies cérébrales, iii) l'évaluation pharmacologique de candidats médicaments.


Images en fluorescence d'organoïdes mettant en évidence des structures ventricules-like avec des progéniteurs neuronaux (SOX2, en rouge) et des neurones
matures (NeuN, en vert). Noyaux des cellules en bleu (DAPI) Barre d'échelle : 200 μm © A.Mabondzo/CEA

Projet associé

Modélisation des organoïdes cérébraux pour la validation des signatures moléculaires dans le cadre de maladies neurologiques rares : projet avec l'association américaine pour les déficits congénitaux en créatine (ACD) 

STRATÉGIES INNOVANTES DE DÉLIVRANCE DE MÉDICAMENTS DANS LE CERVEAU

Mise en place de stratégies innovantes de délivrance de candidats médicaments et de molécules diagnostiques, petites molécules et biothérapeutiques, dans le cerveau.


Stratégie de délivrance de candidats-médicaments dans le cerveau. © A.Mabondzo/CEA

RECHERCHE TRANSLATIONNELLE EN NEUROSCIENCE

Accélérer le transfert d'innovation de la recherche vers la clinique par le transfert de technologie, le développement de partenariats industriels ou la création de spin-off dans les pathologies suivantes: l'encéphalopathie Hypoxique Ischémique, le glioblastome, le mélanome, le cancer du sein avec métastases cérébrales, le déficit en transporteur de la créatine et l'ataxie cérébelleuse.


Comprendre les altérations fonctionnelles dans les pathologies cérébrales pour la recherche translationnelle en neuroscience © Nelson et al/CEA

Projets associés

Projet NIH (Co-principal investigateur) : 2021-2026 : Dérivés puriques et encéphalopathie hypoxique-ischémique: caractérisation de l'activité neuroprotectrice dans un modèle d'hypoxie-ischémique. Ce projet est mis en œuvre au sein d'un consortium impliquant deux universités américaines : l'université de Brown et l'université de Washington.
Projet ANR-Dual Mab (Partenaire du consortium Dual Mab) : 2020-2023 Imagerie duale fluorescente et isotopique des cellules souches de glioblastome.
Projet ANR-INSPIE (Principal investigateur) : 2021-2024 : Validation des mécanismes moléculaires des dérivés puriques par l'utilisation d'organoïdes cérébraux humains. Projet en partenariat avec l'hôpital Robert Debré et l'université de Gothenburg en Suède.
Projet CRENATHER (Principal investigateur) : 2018-2021 Ce projet, financé par la Fondation Lejeune et la Fondation Maladies Rares, vise à mettre en évidence les signatures protéiques dans les différentes aires cérébrales en lien avec l'amélioration des capacités cognitives de souris présentant un déficit en transporteur de la créatine et traitées par notre candidat médicament : l'ester dodécyl de créatine.
Projet Brain-Iway (Principal Investigateur) 2021-2022 : Ce projet, financé par l'Idex Paris-Saclay, vise à la délivrance dans le cerveau du Trastuzumab via la voie nasale pour le traitement des métastases cérébrales du cancer du sein.
Projet INCA (Partenaire du consortium PAIR) : 2022-2026 Évaluation préclinique de la délivrance dans le système nerveux central d'une radiothérapie interne vectorisée ciblant les glioblastomes exprimant les récepteurs aux endothélines.
Projet ANR-Glyco (Partenaire) : 2021-2024 RMN du tritium - Activité métabolique couplage neurones/cellules gliales (SCBM/SPI/Neurospin)
Projet collaboratif avec CERES BRAIN THERAPEUTICS : 2019-2024 Développement préclinique du CBT101 pour le déficit en transporteur de la créatine.
Projet NIH (Co-Principal investigateur en soumission) : Organoïdes cérébraux et déficit en transporteur de la créatine : Validation des signatures moléculaires. Ce projet est en partenariat avec l'université de Cincinnati dans l'Ohio.
Projet NIH (Co-Principal investigateur en soumission) : Optimisation des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamie des dérivés puriques pour le traitement de de l'encéphalopathie hypoxique-ischémique.

 Ressources financières

Entre 2013 et 2018, le laboratoire a généré 1,7 M€. De 2019 à juin 2021, nous avons obtenu 1,8 M€ de recettes provenant de contrats internationaux NIH, nationaux ANR, INCA, industriels et d'appels à projet de l'université Paris-Saclay. 

 

Équipements





Le LENIT dispose :

© F.Rhodes/CEA
© F.Rhodes/CEA
- De laboratoires de sécurité biologique niveau 2 pour la culture cellulaire eucaryote. 
- D'une plateforme de modèles de barrière hémato-encéphalique (humaines et rongeurs) in vitro
- D'un laboratoire de sécurité biologique niveau 2 pour la culture cellulaire procaryote
- D'équipements pour des analyses cellulaires et moléculaires (cytométrie en flux, icyler pour la PCR quantitative)
- D'équipements pour l'imagerie cellulaire, les études histologiques (Vibratome, cryostat…)
- D'équipements pour des études de pharmacologie animale (chambre pour l'hypoxie-ischémie, dispositif pour la stéréotaxie)
- D'équipements de purification et de caractérisation des protéines (spectrofluorimètre, Dynamic Light Scattering, étude de la stabilité des protéines par dénaturation thermique, chromatographie moyenne pression...) 
 PARTENAIRES

CEA : NeuroSpin (Drs Fawzi Boumezbeur, Sébastien Mériaux, Louisa Ciobanu), SHFJ (Drs Nicolas Tournier, Charles Truillet), SCBM (Drs Sophie Le Feuillastre, Frédéric Taran), Li2D (Dr Jean Armengaud), MIRCen (Dr Philippe Hantraye), SEPIA (Drs Jean Philippe Deslys, Franck Yates).

Collège de France (Dr Elena Dossi).

INSERM (Pr Pierre Gressens)

États-Unis

           a. Brown University (Pr Barbara Stonestreet)

           b. Cincinnati University (Pr Matthew Skelon)

          c. Washington University (Pr William Banks)

          d. Women and infants Hospital, Providence (Pr Barbara Stonestreet)

Fraunhover University (Dr Yulia Kiian)

Clinical Sciences Department, College of Medicine, University of Sharjah, United Arab Emirates (Dr Rifat Hamoudi)

Division of Surgery and Interventional Science, University College London, W1W 7EJ London, United Kingdom (Dr Rifat Hamoudi)

Department of Pharmacy Practice and Pharmacotherapeutics, College of Pharmacy, University of Sharjah, United Arab Emirates (Dr Rania Harati)

Les Laboratoires Servier, INSERM Paris-Diderot

Institut de Chimie Moléculaire, Université de Bourgogne,

Université Paris-Descartes (Pr Hervé Galons)

Université de Liège.

Hôpital Necker (Pr Pascale de Lonlay)

Hospice Civil de Lyon (Pr Vincent Desportes, Dr Aurore Curie)

Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM), Hôpital Pitié-Salpêtrière (Dr Stéphane Hunot)

Hôpital Robert Debré (Pr Odile Boespflug-Tanguy) 

 SPIN-OFF DU LABORATOIRE & Partenaires

CERES BRAIN THERAPEUTICS  

https://ceres-brain.com/  

SKY Mab THERAPEUTICS

https://skymab-biotherapeutics.com/  

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