Les cellules souches mésenchymateuses désignent des cellules souches adultes présentes principalement dans la moelle osseuse, capables de se différencier en plusieurs types cellulaires, notamment les cellules osseuses, cartilagineuses et graisseuses. Elles sécrètent de nombreux facteurs de croissance (des protéines qui stimulent la multiplication, la survie ou la spécialisation des cellules), des cytokines (des protéines de signalisation permettant aux cellules de communiquer entre elles) ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire. Ensemble, ces molécules favorisent le renouvellement des cellules sanguines, la réparation des tissus et la régulation de la réponse immunitaire.
Dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la prolifération des cellules leucémiques s'accompagne d'une profonde modification du micro-environnement de la moelle osseuse, favorisant la progression de la maladie. Parmi les acteurs clés de ce micro-environnement figurent les protéines morphogénétiques osseuses*, qui régulent la différenciation et l'adhésion des cellules en agissant avec leurs récepteurs (ALK*) et les intégrines*. En revanche, leurs effets sur les cellules souches mésenchymateuses, essentielles au maintien de la moelle osseuse, restent mal connus, alors que leur capacité de différenciation est perturbée dans la LMA.
Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés à la manière dont ces cellules réagissent lorsqu'elles évoluent dans un environnement leucémique. Pour cela, ils ont développé une matrice biomimétique capable de reproduire les conditions de la moelle osseuse humaine et d'y contrôler la présence de différentes molécules de signalisation, notamment les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) et le facteur TGF-β1, dont l'ALK5 est le principal récepteur.
En comparant des cellules issues de donneurs sains à celles de patients atteints de leucémie myéloïde aigüe, ils ont observé trois altérations principales chez les cellules souches mésenchymateuses des patients :
- une activation excessive et persistante de la voie de signalisation ;
- un défaut d'adhésion à leur micro-environnement ;
- une diminution de leur capacité à se différencier en cellules osseuses, cartilagineuses et graisseuses.
Les chercheurs ont identifié que ces anomalies sont dues à un dysfonctionnement des interactions entre le récepteur ALK5 et les intégrines, deux familles de protéines qui permettent aux cellules de recevoir des signaux et de communiquer avec leur environnement.
Déjà impliqué dans plusieurs cancers, le récepteur ALK5 apparaît comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë. Les inhibiteurs d'ALK5, actuellement développés pour d'autres cancers, pourraient ainsi être évalués pour le traitement de cette maladie. Par ailleurs, le matériau biomimétique développé et utilisé dans cette étude constitue un nouvel outil pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, évaluer des traitements existants et développer des modèles précliniques plus représentatifs de la leucémie.
Protéines morphogénétiques osseuses* (Bone Morphogenetic Proteins – BMPs) : molécules de signalisation qui régulent le développement et la différenciation des cellules, notamment dans les tissus osseux.
ALK* (Activin receptor-Like Kinases) : récepteurs membranaires de type I qui transmettent les signaux des cytokines de la superfamille TGF-β (dont les BMPs), permettant de réguler la prolifération, la différenciation et l'adhésion des cellules. ALK5 est le récepteur principal de TGF-β1, mais il peut également participer à la signalisation de certaines BMPs.
Intégrines* : protéines membranaires situées à la surface des cellules qui assurent leur adhésion à leur environnement (matrice extracellulaire). Elles transmettent également des signaux qui influencent le comportement des cellules (croissance, migration, survie, différenciation).