Les clusters fer-souffre (Fe-S) sont des agrégats constitués d'atomes de fer et de soufre et que l'on retrouve dans le site actif de nombreuses protéines. Dans l'organisme, ils sont synthétisés par des machineries multiprotéiques qui les insèrent ensuite dans des protéines cibles. Ces dernières jouent alors un rôle important dans certains processus biologiques comme la production d'ATP, la catalyse de nombreuses réactions et la maintenance du génome.
La déficience d'une des protéines de la machinerie multiprotéique peut conduire à une mauvaise synthèse des centres Fe-S ou à leur mauvaise insertion dans les protéines cibles. Ces déficiences peuvent alors causer des pathologies sévères comme l'ataxie de Friedreich : une maladie neurodégénérative cardiaque rare causée par un déficit génétique en frataxine (Fxn) et pour laquelle les stratégies thérapeutiques actuelles ont des effets limités.
Deux découvertes majeures sur la biosynthèse des centres Fe-S
Afin de comprendre les mécanismes de biosynthèse des centres Fe-S, une équipe du CEA-Joliot/I2BC a reconstitué in vitro la machine multiprotéique d'assemblage. Cette méthode leur a permis de faire deux grandes découvertes, une sur le mécanisme de biosynthèse des centres Fe-S et l'autre sur sa régulation :
- La première découverte est que la formation de clusters [2Fe-2S] repose sur un processus séquentiel dans lequel le fer se fixe en premier à la plateforme d'assemblage, puis le soufre, sous une forme liée appelée un persulfure. Intervient ensuite une ferrédoxine (Fdx2) qui fournis des électrons pour cliver la liaison soufre-soufre du persulfure, permettant ainsi de libérer les ions sulfure de manière coordonnée avec la présence du fer pour générer un précurseur [1Fe-1S] qui va conduire à un cluster [2Fe-2S] par dimerisation de la plateforme d'assemblage.
- La deuxième découverte est que la biosynthèse de ces clusters [2Fe-2S] est régulée par une compétition entre la frataxine (Fxn) et la ferrédoxine-2 (Fdx2) : d'un côté la Fxn stimule l'ensemble du processus, de l'autre la Fdx2 le limite en occupant le même site de liaison, et inversement Fdx2 est essentielle à la réaction et Fxn interfère en se fixant au même site que Fdx2. Tout écart par rapport à cet équilibre diminue alors l'efficacité de la réaction.
De nouvelles pistes thérapeutiques pour les déficiences en centre Fe-S dans l'organisme
Il s'agit de la première description complète des étapes d'assemblage d'un cluster [2Fe-2S] in vitro. Ces recherches ont permis à l'équipe du CEA-JOLIOT/I2BC d'identifier des intermédiaires clés, tel que le précurseur [1Fe-1S], et à démontrer l'existence d'une régulation croisée entre Fxn et Fdx2.
Ces découvertes accélèrent le développement de la thérapie génique pour l'ataxie de Friedreich et suggèrent qu'une diminution de l'expression de Fdx2 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique. Une hypothèse qui a été validée par des essais sur des drosophiles atteintes par la pathologie et dont l'espérance de vie a été augmentée avec cette méthode de traitement.