Le système rénine-angiotensine
Les fonctions cardiovasculaires sont finement contrôlées chez les mammifères, notamment par un système de régulation hormonale et enzymatique, le « système rénine-angiotensine ». Dans celui-ci, plusieurs réactions ont lieu en cascade et conduisent à modifier la pression artérielle :
- la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I, par la rénine ;
- la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) ;
- l'action de l'angiotensine II sur deux récepteurs couplés aux protéines G : AT1 et AT2.
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Dans 30% des cas, les traitements prescrits pour l'hypertension artérielle ne fonctionnent pas ou sont très mal tolérés et arrêtés. Deux des cinq classes de médicaments hypertenseurs ciblent l'ACE (inhibiteurs de l'ACE) ou l'AT1 (inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1). Ils peuvent entrainer des effets indésirables graves. De nouveaux traitements plus efficaces et avec moins d'effets indésirables doivent être imaginés, sous réserve de bien comprendre les mécanismes mis en jeu dans le système rénine-angiotensine. Or, les voies de signalisation impliquant AT1 et AT2 sont encore assez mal connues, par manque d'outils adaptés pour l'étude de ces récepteurs.
Une équipe du Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Moléculaire (SIMoS/DMTS) s'intéresse depuis quelques années à identifier des toxines animales aux propriétés pharmacologiques. Elle a participé à la constitution d'une banque synthétique de toxines (Venomics qui contient plus de 20 000 séquences de toxines) et est capable de cribler celle-ci contre une cible d'intérêt. C'est donc naturellement dans cette banque qu'ils sont allés chercher un ligand d'AT1 et AT2 (criblage d'environ 900 toxines animales). Ils ont ainsi identifié A-CTX-cMila, un peptide cyclique de 7 résidus issu de
Conus miliaris, actif sur les deux récepteurs AT1 et AT2 mais avec une affinité 100 plus grande pour AT1. Sa caractérisation montre qu'elle agit comme antagoniste d'AT1 et qu'elle n'a pas d'effet agoniste ou antagoniste sur d'autres récepteurs couplés aux protéines G testés.
A-CTX-Mila est la première toxine animale connue pour être active sur les récepteurs de l'angiotensine II. Relativement facile à produire, A-CTX-cMila est un outil d'étude pharmacologique très intéressant. Il pourrait être le fer de lance d'une nouvelle classe de toxines cycliques à haut potentiel pharmacologique.
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