Au cours des deux dernières décennies,
les anticorps (Acs) ont définitivement démontré leur utilité clinique et
occupent désormais une grande partie du marché des biomédicaments. Plus récemment, des
formats alternatifs tels que les
Acs à domaine unique provenant des camélidés, également appelés
nanocorps ou VHH, suscitent un intérêt croissant en raison de leur
petite taille et de leur faible potentiel immunogène supposé. Toutefois, des études cliniques récentes ont mis en évidence des
réponses immunitaires non désirées dirigées contre plusieurs de ces nanocorps administrés chez des patients.
Dans cette étude, les auteurs ont cherché à savoir si le
VHH76, un nanocorps conçu pour cibler le domaine de liaison au récepteur cellulaire du SARS-CoV-2 et empêcher l'entrée du virus,
présentait un risque d'immunogénicité. Pour cela, ils ont
suivi la réponse des cellules T CD4, activatrices des lymphocytes B producteurs d'anticorps, vis à vis du VHH76. Ils ont étudié la réponse cellulaire à trois versions de cet anticorps : la version originale, une version
humanisée et une version
germinale (voir Encadré). La variante humanisée comporte six substitutions humaines, tandis que la variante germinale, obtenue par criblage d'une bibliothèque combinatoire de séquences VHH76, en contient 16. Les
variantes du VHH76 ont été testées pour leur capacité à déclencher une réponse des lymphocytes T à partir de cellules prélevées chez des donneurs sains. Elles ont
toutes déclenché une réponse des cellules T, néanmoins plus faible dans le cas de la variante germinale. Deux régions importantes du VHH76 ont été identifiées : une boucle hypervariable impliquée dans la reconnaissance du virus et une région spécifique aux VHH, intrinsèque à leur structure.
Grâce à un test de détection sensible et spécifique, les chercheurs ont montré qu'il existait un risque d'immunogénicité d'un anticorps à domaine unique et que l'humanisation des séquences diminuait ce risque. En identifiant deux régions importantes du VHH76, ces résultats pourraient contribuer au développement de nouvelles stratégies de dé-immunisation.
Les recherches sur le potentiel immunogène des VHH n'en sont qu'à leurs débuts et des investigations supplémentaires sont nécessaires pour caractériser pleinement et atténuer les risques de réponse immunitaire non souhaitée liée à l'utilisation thérapeutique de ces nouveaux formats d'anticorps.
Contacts Joliot :
bernard.maillere@cea.fr /
herve.nozach@cea.fr
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L'immunogénicité est la capacité d'un composé à provoquer une réponse immunitaire. Cette
propriété est indésirable pour les anticorps thérapeutiques.
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Un anticorps à domaine unique, également connu sous le nom de
nanocorps (nanobody), est un fragment d'anticorps composé d'un seul domaine variable monomérique. Comme un anticorps entier, il est capable de se lier sélectivement à un antigène, mais est beaucoup plus petit. Les premiers anticorps à domaine unique ont été conçus à partir d'anticorps trouvés chez les camélidés et appelés
fragments VHH.
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Les anticorps humanisés. Lorsqu'un anticorps monoclonal est produit chez la souris, il peut être au préalable humanisé en remplaçant certaines séquences d'ADN de souris par des séquences d'ADN humain, sans que l'anticorps humanisé perde l'affinité et la spécificité de l'anticorps murin.
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Les anticorps germinaux. Afin de rendre les nouveaux formats d'anticorps thérapeutiques le plus proches possible des séquences germinales humaines d'origine, on remplace les acides aminés mutés de la région hypervariable, celle qui interagit avec l'antigène, par les résidus des lignées germinales.
Dans tous les cas, l'objectif est de
diminuer la capacité des anticorps thérapeutiques à déclencher une réponse immunitaire.
Financement France 2030
Ces travaux ont reçu le soutien financier du
PEPR Biothérapies et Bioproduction de Thérapies Innovantes, lancé par l’État en 2021, une des actions majeures de la stratégie d’accélération « Biothérapies et Bioproduction de Thérapies Innovantes » du plan d’investissements France 2030. Projet
ACCREDIA (ANR-22-PEBI-0009).