La dérégulation de la voie de signalisation des endothélines est impliquée dans la progression de plusieurs cancers comme les glioblastomes, les mélanomes ou les carcinomes ovariens et pancréatiques. Les récepteurs A et B aux endothélines humaines (ETA et ETB) impliqués dans cette voie de signalisation constituent donc de potentielles cibles thérapeutiques.
Les premiers essais cliniques ont exploré le repositionnement de petites molécules antagonistes de ces récepteurs, initialement développées pour le traitement de pathologies cardiovasculaires. Cependant, les résultats obtenus ont montré une efficacité limitée, probablement en raison de la concentration élevée d'endothéline dans le microenvironnement tumoral susceptible de limiter l'efficacité de ces molécules antagonistes.
Pour contourner ces limites, des chercheurs du CEA-Joliot ont exploré une autre voie : celle des thérapies cellulaires. Comment ont-ils fait ?
Ces dernières années, de nombreuses innovations ont émergé dans ce domaine, notamment les cellules CAR-T. Ce sont des lymphocytes T provenant du patient, modifiés génétiquement afin qu'ils produisent à leur surface un récepteur reconnaissant un antigène spécifique de cellules tumorales (Chimeric Antigen Receptor, CAR). Si ces thérapies ont démontré une efficacité remarquable dans certaines hémopathies malignes, leur application aux tumeurs solides demeure plus complexe en raison de leur capacité limitée à infiltrer ces dernières. Dans ce contexte, les CAR-macrophages représentent une alternative prometteuse grâce à leur forte capacité d'infiltration tumorale. Leurs modifications génétiques pourraient ainsi permettre de transformer un microenvironnement tumoral « froid », peu reconnu par le système immunitaire, en un microenvironnement tumoral « chaud » et inflammatoire susceptible de mobiliser les défenses immunitaires contre la tumeur. Malgré ce potentiel, peu de cibles thérapeutiques ont été explorées jusqu'à présent avec cette stratégie.
Dans une étude publiée dans le journal « Cancer Immunology, Immunotherapy », des chercheurs du laboratoire LENIT (SPI/DMTS) proposent et évaluent une stratégie basée sur la production de CAR-macrophages. Ces CAR-macrophages ont été obtenus par transduction d'un lentivirus construit pour produire à leur surface des CAR élaborés à partir d'un fragment d'anticorps dérivé du Rendomab B4 (RB4), un anticorps breveté par le CEA ciblant spécifiquement le récepteur humain ETB.
Ils démontrent que le fragment dérivé de l'anticorps RB4, produit par le lentivirus, conserve des propriétés similaires à celles de l'anticorps d'origine lui permettant notamment de détecter des lignées cellulaires surexprimant fortement ETB à leur surface.
De plus, l'évaluation fonctionnelle des macrophages CAR RB4 révèle une activité antitumorale remarquable contre la lignée de mélanome WM266 qui exprime fortement ETB, mais aucune activité sur la lignée A375 caractérisée par une très faible expression du récepteur ETB.
Ces résultats constituent une première preuve de concept ouvrant la voie à l'évaluation de cette stratégie dans des modèles précliniques.
Contact Institut des sciences du vivant Frédéric-Joliot :