Les héparanes sulfate sont des polysaccharides complexes, appartenant à la famille des glycosaminoglycanes (GAG), qui sont présents en abondance à l'extérieur des cellules (à leur surface et dans les matrices extracellulaires). Ils sont « branchés » sur des glycoprotéines « décorant » la surface cellulaire et sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques.
Leur structure et leur capacité à fixer un très grand nombre de protéines et à moduler leur activité sont finement contrôlées par des enzymes telles que l'endosulfatase HSulf-2, sécrétée dans le milieu extracellulaire. Celle-ci catalyse une désulfatation ciblée du polysaccharide. La compréhension des mécanismes mis en jeu dans ces régulations représente un enjeu évident pour l'étude de nombreuses fonctions cellulaires.
Les endosulfatases demeurent cependant très énigmatiques. Leur structure moléculaire, les mécanismes catalytiques et leur spécificité de substrat sont encore très peu documentés, et leur étude a produit à des données abondantes et… contradictoires.
Des chercheurs de l'Irig ont choisi d'étudier l'endosulfatase HSulf-2 et ont montré que cette enzyme présente la particularité d'être elle-même porteuse d'une chaîne de GAG. Ils ont analysé l'effet de cette chaîne dans divers essais in vitro, cellulaires, ainsi que dans un modèle in vivo de xénogreffe de cancer chez la souris.
En utilisant un mutant de HSulf-2 dépourvu de sa chaîne de GAG, ils observent un accroissement significatif de l'activité de l'enzyme in vitro. L'expression de ce mutant dans des cellules de cancer mammaire favorise la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire in vitro, mais également la croissance tumorale et l'apparition de métastases pulmonaires dans un modèle in vivo.
Par ailleurs, ils montrent qu'une famille de glycosidases (hyaluronidases) peut libérer l'enzyme HSulf-2 de sa chaîne de GAG et augmenter son activité enzymatique, comme dans les mutants précédents.
Ces résultats mettent en évidence que la chaîne de GAG de HSulf-2 modère l'activité pro-tumorale de l'enzyme et ouvrent un nouveau champ d'investigation pour tenter de lutter contre des cancers primaires et métastatiques en ciblant HSulf-2.