​Endothéline (ET) est un peptide qui régule de multiples fonctions physiologiques comme le maintien du tonus vasculaire ou la réparation du tissu cardiaque. Mais il possède aussi deux sous-types de récepteurs, ETA et ETB, qui jouent un rôle crucial dans la progression tumorale de deux cancers particulièrement agressifs : le glioblastome et le mélanome. De ce fait, ces deux récepteurs sont des cibles thérapeutiques sur lesquelles il existe des essais cliniques (les autorités de santé européennes et américaines ayant approuvé ces essais chez des patients atteints de certains cancers).

Une collaboration de chercheurs impliquant le Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (CEA-Joliot), BioMaps (CEA, CNRS, Inserm, UVSQ) et Neurospin (CEA-Joliot) travaillent actuellement à la conception et au développement d'anticorps thérapeutiques (ADC) capables de cibler les récepteurs ETA et ETB. Dans deux études, ils présentent le développement de nouvelles applications pour des anticorps innovants qu'ils avaient préalablement conçus : le rendomab A63 (RA63, publication 1) et le rendomab B49 (RB49, publication 2), ciblant respectivement ETA et ETB, chez des modèles précliniques de ces deux pathologies.

Cibler les récepteurs ETA avec le RA63 : le cas du glioblastome

Les récepteurs ETA sont surexprimés dans les cellules souches du glioblastome (une tumeur cérébrale maligne). De ce fait, ils constituent une cible intéressante pour l'imagerie des tumeurs cérébrales primaires. Les chercheurs ont ainsi évalué l'efficacité du RA63 pour révéler les foyers tumoraux (cellules ETA+) chez un modèle de glioblastome humain en le fonctionnalisant en un nouvel agent d'imagerie* bimodale ​​préclinique détectable en immunoTEP et en immunofluorescence.

Ce nouvel agent, appelé [89Zr]Zr-axiRA63-MOMIP, a permis deux choses en fonction du type d'imagerie :

• avec l'imagerie TEP, les biologistes ont pu clairement révéler les foyers tumoraux (cellules ETA+) chez le modèle humain de glioblastome,
• avec l'imagerie de fluorescence péropératoire, il a servi d'assistance à des actes de chirurgie, ce qui a permis d'enlever quasiment toute la tumeur.
  

Cibler les récepteurs ETB avec le RB49 : le cas du mélanome

Les cellules humaines de mélanome surexpriment le récepteur ETB, ce qui leur donne une forte affinité avec le RB49. La collaboration de chercheur a donc développé une forme chimérique de cet anticorps en le conjuguant à la monométhyl auristatine E (un agent anticancéreux synthétique très puissant). Les études chez un modèle préclinique porteur d'une xénogreffe (d'origine humaine) tumorale ETB+ ont alors montré que ce nouvel ADC, appelé xiRB49-MMAE, inhibait drastiquement la croissance du mélanome après seulement deux injections. Le biomédicament a même montré une grande efficacité de liaison à des ganglions lymphatiques de mélanome métastatique humain.

En conclusion, ces travaux ont montré que les anticorps innovants RA63 et RB49 ont un potentiel théranostique (néologisme dérivé de la contraction de thérapeutique et diagnostic), c'est-à-dire qu'ils peuvent être utilisés comme agents spécifiques pour identifier les cellules cancéreuses mais aussi pour les traiter (dans ce cas-ci les tumeurs ETA+ et/ou ETB+). Ces travaux constituent donc une avancée significative vers des stratégies thérapeutiques personnalisées de plus en plus spécifiques (détection de tumeurs, sélection des patients éligibles au traitement, suivi de l'évolution de la maladie).

* agent d'imagerie : substance utilisées dans l'imagerie moléculaire