Les tumeurs solides cancéreuses, comme les mélanomes, les glioblastomes ou les carcinomes ovariens et pancréatiques, sont repérables par un amas de cellules localisé. La voie de signalisation, c'est-à-dire le système de communication entre les cellules, impliquant les endothélines, est alors perturbée. Ces molécules participent normalement à la communication entre cellules, mais dans le contexte tumoral, elles favorisent la croissance et la progression de la tumeur. Les récepteurs associés (ETA et ETB), impliqués dans cette voie de signalisation, constituent des cibles thérapeutiques.
De premiers essais cliniques ont exploré le repositionnement de petites molécules antagonistes de ces récepteurs, initialement développées pour le traitement de pathologies cardiovasculaires. Cependant, les résultats obtenus ont montré une efficacité limitée, probablement en raison de la concentration élevée d'endothéline dans le microenvironnement tumoral susceptible de limiter l'efficacité de ces molécules antagonistes.
Pour contourner ces limites, des chercheurs du CEA-Joliot (Laboratoire d'Étude de l'Unité Neurovasculaire & Innovation Thérapeutique, LENIT) ont étudié une autre voie : celle des thérapies cellulaires. Ces dernières années, les cellules CAR-T ont suscité beaucoup d'espoir. Il s'agit de lymphocytes T - des cellules jouant un rôle important dans la réponse immunitaire adaptative – provenant du patient et modifiés génétiquement pour reconnaître une cible précise à la surface des cellules tumorales (Chimeric Antigen Receptor, CAR).
Si ces thérapies ont démontré une efficacité remarquable dans certaines hémopathies malignes, leur application aux tumeurs solides demeure plus complexe en raison de leur capacité limitée à infiltrer ces dernières.
C'est dans ce contexte que les CAR-macrophages (CAR-M) apparaissent comme une alternative prometteuse grâce à leur forte capacité d'infiltration tumorale. Leurs modifications génétiques pourraient ainsi permettre de transformer un microenvironnement tumoral « froid », peu reconnu par le système immunitaire, en un microenvironnement tumoral « chaud » et inflammatoire susceptible de mobiliser les défenses immunitaires contre la tumeur. Malgré ce potentiel, peu de cibles thérapeutiques ont été explorées jusqu'à présent avec cette stratégie.
Dans leur étude, les chercheurs ont introduit dans des macrophages un gène permettant la production d'un CAR dirigé contre le récepteur ETB. Ce récepteur artificiel est basé sur un fragment d'un anticorps appelé RB4 (Rendomab B4), un anticorps breveté par le CEA ciblant spécifiquement le récepteur humain ETB. Les CAR-M RB4 ont ainsi une activité antitumorale spécifique contre des lignées tumorales surexprimant ETB.
Ces résultats constituent une première preuve de concept ouvrant la voie à l'évaluation de cette stratégie dans des modèles précliniques.