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LBC

Laboratoire de Biologie Chimique

​​​​​​Notre laboratoire a pour objectif principal de concevoir et développer des outils moléculaires innovants destinés à l'étude de protéines impliquées dans divers processus physiopathologiques. Nos travaux visent notamment à identifier de nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques dans le cadre de maladies infectieuses, chroniques, auto-immunes et neurodégénératives.
Publié le 29 juin 2026
 

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RESPO​​​​​NSABLE

Laurent Devel​​
01 69 08 84 67
laurent.devel@cea.fr
Toxines, transport innovation thérapeutique (Julien Barbier)​
 Modificatio​n​s chimiques des protéines (Laurent Devel)
   
MOYENS HUMAINS

Julien Barbier, Chercheur CEA, chef d'équipe ; Laurent Devel, Chercheur CEA, chef de Laboratoire/chef d'équipe​ ; Blaise Gatin-Fraudet, Chercheur CEA ; Daniel Gillet, Chercheur CEA ; Mireille Moutiez, Chercheur CEA ; Robert Thai, Chercheur CEA ; Fabrice Beau, Ingénieur CEA ; Sylvain Pichard, Ingénieur CEA ; Melissa De Souza, Technicienne CEA ; Carole Malgorn, Technicienne CEA ; Ombeline Pessey, Technicienne CEA ; Zakariya Ait Athmane, Thésard ; Lomane Berthy, Thésarde ; Eva Hourou, Thésarde ; Georgina Ilieska, Thésarde ; Marie Launay, Thésarde ; Killian Lucas, Thésard.


Collaborations

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FINANcements

 

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Toxines, transport et innovation thérapeutique


Nous développons des inhibiteurs à large spectre ciblant des toxines bactériennes qui perturbent la machinerie du trafic intracellulaire. En modulant ces voies cellulaires, ces composés présentent également des activités antivirales, antibactériennes contre les pathogènes intracellulaires et antiparasitaires. En collaboration avec la start-up Detera Therapeutics, l'équipe élabore également un fragment de la toxine diphtérique comme inhibiteur du HB-EGF pour le traitement de la glomérulonéphrite à croissants, une maladie rénale rare.

Responsable

Julien BARBIER                                                                                                                                                                             Publications

julien.barbier@cea.fr

L'équipe "Toxines, transport et innovation thérapeutique" concentre ses travaux autour dans deux axes de recherche principaux :
  

DÉVELOPPEMENT D'INHIBITEURS D'AGENTS PATHOGÈNES

Nous développons différentes familles de molécules capables d'inhiber des toxines végétales et bactériennes à action intracellulaire. Ces molécules agissent comme des inhibiteurs à large spectre ciblant non seulement ces toxines, mais également divers pathogènes qui exploitent les voies de trafic intracellulaire pour pénétrer et infecter les cellules. De ce fait, ces inhibiteurs présentent aussi des activités antivirales, antibactériennes et anti-parasitaires.

 

Depuis 2010, nous avons identifié plusieurs inhibiteurs, parmi lesquels figurent Retro-1, Retro-2, ABMA et C910 (Stechmann et al., 2010 ; Wu et al., 2017 ; Wu et al., 2021). Les progrès accomplis pour chacun d'entre eux comprennent :

  • ​l'optimisation chimique des molécules jusqu'à des EC50 nM sur une cible pathogène choisie (Tableau, haut) (Noël et al., 2013 ; Gupta et al., 2017 ; Wu et al., 2019 ; Abdelkafi et al., 2020; Pomel et al., 2022),​
  • l'extension de la gamme de toxines et d'agents pathogènes sensibles jusqu'à la preuve de concept in vivo chez la souris. (Tableau, bas) (Stechmann et al., 2010 ; Secher et al., 2015 ; Harrison et al., 2016; Gupta et al., 2017 ; Wu et al., 2017 ; Dai et al., 2017 ; Dai et al., 2018 ; Shtanko et al., 2018 ; Wu et al., 2022 ; Liu et al., 2022 ; Le Rouzic et al., 2022),​
  • la progression dans la compréhension des mécanismes d'action impliqués (Wu et al., 2017 ; Wu et al., 2020 ; Wu et al., 2022 ; Wu et al., 2024 ; Obeid et al., 2023), et l'identification des cibles. (Retro-2, Forrester et al., 2020),
  • la poursuite du développement préclinique à travers des études pharmacocinétiques et ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion). (Vinck et al., 2022)


Plus récemment, de nouvelles générations d'inhibiteurs de toxines ont été mises au point grâce à des stratégies de criblage virtuel assisté par IA, ainsi qu'au recours à des approches de type PROTAC. (Michon et al., 2026)

 

CONCEPTION D'UN PUISSANT INHIBITEUR DE L'HB-EGF POUR LE TRAITEMENT DE LA GLOMÉRULONÉPHRITE À CROISSANTS

La glomérulonéphrite à croissants est une maladie rénale rare et grave caractérisée par la destruction rapide des unités de filtration du rein, les glomérules. Elle résulte d'une agression immunitaire dirigée contre le rein, le plus souvent liée à des auto-anticorps. Cette agression déclenche l'expression d'un facteur de croissance clé, l'HB-EGF (Heparin-Binding Epidermal Growth Factor), par des cellules spécialisées du glomérule appelées podocytes et cellules épithéliales pariétales. Sous l'effet de l'HB-EGF, ces cellules se transforment, prolifèrent anormalement et participent directement à la destruction des glomérules.

Des travaux scientifiques menés à l'INSERM par notre collaborateur Pierre-Louis Tharaux ont montré que le blocage de l'HB-EGF permet de protéger les glomérules même en présence persistante des anticorps responsables de la maladie. Pourtant, les traitements actuels reposent uniquement sur l'immunosuppression. Ils réduisent l'inflammation mais ne ciblent pas ce mécanisme central de destruction rénale, ce qui explique qu'une proportion importante de patients évolue vers l'insuffisance rénale terminale ou le décès.

La forme membranaire de l'HB-EGF étant le récepteur naturel de la toxine diphtérique, nous avons développé par ingénierie moléculaire un inhibiteur puissant et sélectif de l'HB-EGF appelé DTR8, dérivé d'un fragment non toxique de cette protéine. Une première étude de preuve de concept dans un modèle animal pertinent a montré que DTR8 protège la structure des glomérules et réduit les lésions rénales. Notre objectif est désormais de développer DTR8 comme un nouveau médicament pour améliorer le pronostic des patients atteints de glomérulonéphrite à croissants.​

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DTR8 (marron) est un domaine de liaison au récepteur de la toxine diphtérique portant 12 mutations qui améliorent sa solubilité et son affinité pour l'HB-EGF, et diminuent son immunogénicité et son antigénicité.

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Modifications chimiques des protéines

L'équipe « Modifications chimiques des protéines » développe des technologies innovantes en chimie biologique et chimie médicinale pour étudier les protéines dans des systèmes biologiques complexes. Nos recherches combinent « chemical biology », chimie des protéines, chémoprotéomique, imagerie moléculaire, nanomédecine et développement thérapeutique.

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Nos travaux visent à concevoir de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques pour le traitement et la compréhension de pathologies telles que les maladies inflammatoires chroniques, la fibrose, les maladies cardiovasculaires, les​​ maladies auto-immunes et certaines pathologies neurodégénératives.

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Mots clés : Chimie des protéines- Chémoprotéomique – sondes basées sur l'activité – Chimie dirigée par le ligand – ​Métalloprotéases – Imagerie moléculaire – Radiomarquage – Nanomédecine – Biomarqueurs - Anticorps armés - vectorisation de médicaments - Médecine translationnelle – Découverte de médicaments.​


Responsable

Laurent DEVEL                                                                                                                                                                 Publications

laurent.devel@cea.fr​


​​​​Développement d'inhibiteurs de métalloprotéases et validation de cibles thérapeutiques​

​Notre équipe conçoit des inhibiteurs enzymatiques sélectifs, en particulier des inhibiteurs de métalloprotéases, impliquées dans de nombreuses maladies humaines.

Nos recherches ont notamment permis :

  • D'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
  • De mieux comprendre le rôle de la métallo élastase MMP-12 dans l'athérosclérose et les maladies cardiovasculaires.
  • D'étudier l'implication de cette protéase dans les infections virales.
  • De développer des candidats thérapeutiques pour les maladies inflammatoires et respiratoires.

    Ces travaux contribuent au développement de nouvelles stratégies de « drug discovery » et de médecine translationnelle.

Sondes d'activité et chémoprotéomique pour l'analyse fonctionnelle des protéines

    Ces technologies permettent :

    • L'étude fonctionnelle des protéases dans des matrices biologiques complexes et au sein de tissus vivants
    • La détection et la quantification de protéines dans des fluides biologiques
    • L'identification de biomarqueurs pronostiques et diagnostiques (ScanOA ANR-24-CE44-0275)
    • L'analyse de la dynamique et de la localisation de récepteurs membranaires
    • Nos approches en chémoprotéomique ouvrent de nouvelles perspectives pour la découverte de biomarqueurs et le développement de thérapies ciblées. 

     

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    Imagerie moléculaire et étude du devenir in vivo des médicaments

    ​Notre équipe développe des agents d'imagerie moléculaire et des stratégies de radiomarquage isotopique pour étudier le devenir des molécules thérapeutiques dans l'organisme (Figure 3).

    Nos travaux incluent :

    • Le développement d'outils d'imagerie ciblant les enzymes pathologiques
    • L'analyse de la pharmacocinétique et de la biodistribution de médicaments
    • Le suivi in vivo de biothérapies complexes telles que les antibody-drug conjugates (ADC)

      Ces recherches participent à l'optimisation de nouveaux médicaments et à l'accélération de leur transfert vers la clinique.

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    Nanomédecine, nanoparticules et biosenseurs intelligents

    Notre laboratoire développe des approches en nanomédecine pour la délivrance ciblée de médicaments et le diagnostic non invasif.

    Nous concevons notamment :

    • Des nanoparticules lipidiques pour l'imagerie et le traitement des plaques athéroscléreuses.
    • Des nanovecteurs thérapeutiques pour la délivrance ciblée de molécules actives.
    • Des nano-sondes sensibles aux activités enzymatiques pour la détection précoce de maladies telles que la fibrose hépatique.

      Ces technologies combinent nanotechnologies, diagnostic moléculaire et thérapie ciblée.​

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    Deuxième rang, de gauche à droite : Robert Thaï, Killian Lucas, Zakariya Ait Athmane, Carole Malgorn, Lomane Berthy, Paul Berjot, et Blaise Gatin-Fraudet.

    Premier rang, de gauche à droite : Mireille Moutiez, Marie Launay, Mélissa De Souza, Alice Saunier, Laurent Devel, Georgina Ilieska, et Fabrice Beau

    Médaillon à gauche : Irène Barthelet, Médaillon à droite : Gabriel Chevallier.​​



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    Publications sélectionnées

    Michon M, Curpanen S, Pessey O, Thai R, Gaillard JC, Herbette G, Hinsinger K, Gillet D, Armengaud J, Cintrat JC, Barbier J. (2026). Synthesis and biological evaluation of Retro-2-based PROTACs reveal PEG-linker length and warhead impact on GSPT1 degradation. Eur J Med Chem. 307, 118645. https://dx.doi.org/​10.1016/j.ejmech.2026.118645

    Wu Y, Huang J, Zhang F, Guivel-Benhassine F, Hubert M, Schwartz O, Xiao W, Cintrat JC, Qu L, Barbier J, Gillet D, Cang C. (2024). Endolysosomal channel TMEM175 mediates antitoxin activity of DABMA. FEBS J. 291, 4142-4154. https://dx.doi.org/10.1111/febs.17242

    Wu Y, Taisne C, Mahtal N, Forrester A, Lussignol M, Cintrat JC, Esclatine A, Gillet D, Barbier J. (2023).Autophagic Degradation Is Involved in Cell Protection against Ricin Toxin. Toxins (Basel), 15, 304. https://dx.doi.org/​10.3390/toxins15050304

    Obeid S, Berbel-Manaia E, Nicolas V, Dennemont I, Barbier J, Cintrat JC, Gillet D, Loiseau PM, Pomel S. (2023). Deciphering the mechanism of action of VP343, an antileishmanial drug candidate, in Leishmania infantum. iScience. 26, 108144. https://dx.doi.org/​ 10.1016/j.isci.2023.108144

    Le Rouzic A, Fix J, Vinck R, Kappler-Gratias S, Volmer R, Gallardo F, Eléouët JF, Keck M, Cintrat JC, Barbier J, Gillet D, Galloux M. (2023). A New Derivative of Retro-2 Displays Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus. Int J Mol Sci. 25, 415. https://dx.doi.org/​ 10.3390/ijms25010415

    Wu Y, Mahtal N, Paillares E, Swistak L, Sagadiev S, Acharya M, Demeret C, Werf SV, Guivel-Benhassine F, Schwartz O, Petracchini S, Mettouchi A, Caramelle L, Couvineau P, Thai R, Barbe P, Keck M, Brodin P, Machelart A, Sencio V, Trottein F, Sachse M, Chicanne G, Payrastre B, Ville F, Kreis V, Popoff MR, Johannes L, Cintrat JC, Barbier J, Gillet D, Lemichez E. (2022). C910 chemical compound inhibits the traffiking of several bacterial AB toxins with cross-protection against influenza virus. iScience. 25, 104537. https://dx.doi.org/10.1016/j.isci.2022.104537

    Vinck R, Nguyen LA, Munier M, Caramelle L, Karpman D, Barbier J, Pruvost A, Cintrat JC, Gillet D. (2022). In Vivo Sustained Release of the Retrograde Transport Inhibitor Retro-2.1 Formulated in a Thermosensitive Hydrogel. Int J Mol Sci. 23, 14611. https://dx.doi.org/​10.3390/ijms232314611

    Liu H, Jiang C, Wu Y, Wu M, Wu J, Zhao G, Sun J, Huang X, Li J, Sheng R, Barbier J, Cintrat JC, Gillet D, Su W. (2022). Antiviral Effects of ABMA and DABMA against Influenza Virus In Vitro and In Vivo via Regulating the Endolysosomal Pathway and Autophagy. Int J Mol Sci. 23, 3940. https://dx.doi.org/​10.3390/ijms23073940

    Pomel S, Cojean S, Pons V, Cintrat JC, Nguyen L, Vacus J, Pruvost A, Barbier J, Gillet D, Loiseau PM. (2021). An adamantamine derivative as a drug candidate for the treatment of visceral leishmaniasis. J Antimicrob Chemother. 76, 2640-2650. https://dx.doi.org/​10.1093/jac/dkab226

    Kali, S., Jallet, C., Azebi, S., Cokelaer, T., Da Fonseca, J. P., Wu, Y., Barbier, J., Cintrat, J.-C., Gillet, D., & Tordo, N. (2021). Broad spectrum compounds targeting early stages of rabies virus (RABV) infection. Antiviral Research, 188, 105016. https://dx.doi.org/​10.1016/j.antiviral.2021.105016

    Pomel, S., Cojean, S., Pons, V., Cintrat, J.-C., Nguyen, L., Vacus, J., Pruvost, A., Barbier, J., Gillet, D., & Loiseau, P. M. (2021). An adamantamine derivative as a drug candidate for the treatment of visceral  leishmaniasis. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. https://dx.doi.org/​10.1093/jac/dkab226

    Johansson, K., Willysson, A., Kristoffersson, A.-C., Tontanahal, A., Gillet, D., Ståhl, A.-L., & Karpman, D. (2020). Shiga Toxin-Bearing Microvesicles Exert a Cytotoxic Effect on Recipient Cells Only When the Cells Express the Toxin Receptor. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 10, 212. https://dx.doi.org/​10.3389/fcimb.2020.00212

    Abdelkafi, H., Michau, A., Pons, V., Ngadjeua, F., Clerget, A., Ait Ouarab, L., Buisson, D.-A., Montoir, D., Caramelle, L., Gillet, D., Barbier, J., & Cintrat, J.-C. (2020). Structure-Activity Relationship Studies of Retro-1 Analogues against Shiga Toxin. Journal of Medicinal Chemistry, 63, 8114–8133. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00298

    Willysson, A., Ståhl, A.-L., Gillet, D., Barbier, J., Cintrat, J.-C., Chambon, V., Billet, A., Johannes, L., & Karpman, D. (2020). Shiga Toxin Uptake and Sequestration in Extracellular Vesicles Is Mediated by Its  B-Subunit. Toxins, 12, 449 . https://dx.doi.org/​10.3390/toxins12070449

    Forrester, A., Rathjen, S. J., Daniela Garcia-Castillo, M., Bachert, C., Couhert, A., Tepshi, L., Pichard, S., Martinez, J., Munier, M., Sierocki, R., Renard, H. F., Augusto Valades-Cruz, C., Dingli, F., Loew, D., Lamaze, C., Cintrat, J. C., Linstedt, A. D., Gillet, D., Barbier, J., & Johannes, L. (2020). Functional dissection of the retrograde Shiga toxin trafficking inhibitor Retro-2. Nature Chemical Biology, 16, 327–336. https://dx.doi.org/​10.1038/s41589-020-0474-4

    Mahtal, N., Wu, Y., Cintrat, J. C., Barbier, J., Lemichez, E., & Gillet, D. (2020). Revisiting old ionophore lasalocid as a novel inhibitor of multiple toxins. Toxins, 12, 1–13. https://doi.org/10.3390/toxins12010026​​

    Wu, Y., Boulogne, C., Carle, S., Podinovskaia, M., Barth, H., Spang, A., Cintrat, J. C., Gillet, D., & Barbier, J. (2020). Regulation of endo-lysosomal pathway and autophagic flux by broad-spectrum antipathogen inhibitor ABMA. FEBS Journal, 287, 3184-3199. https://dx.doi.org/​10.1111/febs.15201

    Wu, Y., Pons, V., Noël, R., Kali, S., Shtanko, O., Davey, R. A., Popoff, M. R., Tordo, N., Gillet, D., Cintrat, J. C., & Barbier, J. (2019). DABMA: A Derivative of ABMA with improved broad-spectrum inhibitory activity of toxins and viruses. ACS Medicinal Chemistry Letters, 10, 1140–1147. https://dx.doi.org/​10.1021/acsmedchemlett.9b00155

    Mahtal, N., Brewee, C., Pichard, S., Visvikis, O., Cintrat, J. C., Barbier, J., Lemichez, E., & Gillet, D. (2018). Screening of a Drug Library Identifies Inhibitors of Cell Intoxication by CNF1. ChemMedChem, 13, 754–761. https://dx.doi.org/​10.1002/cmdc.201700631

    Barbier, J., & Gillet, D. (2018). Ribosome inactivating proteins: From plant defense to treatments against human misuse or diseases. Toxins, 10, 10–13. https://dx.doi.org/​10.3390/toxins10040160​




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