​ Toxines, transport et innovation thérapeutique

Nous développons des inhibiteurs à large spectre ciblant des toxines bactériennes qui perturbent la machinerie du trafic intracellulaire. En modulant ces voies cellulaires, ces composés présentent également des activités antivirales, antibactériennes contre les pathogènes intracellulaires et antiparasitaires. En collaboration avec la start-up Detera Therapeutics, l'équipe élabore également un fragment de la toxine diphtérique comme inhibiteur du HB-EGF pour le traitement de la glomérulonéphrite à croissants, une maladie rénale rare.

Responsable

Julien BARBIER                                                                                                                                                      Publications 3A

julien.barbier@cea.fr

L'équipe "Toxines, transport et innovation thérapeutique" concentre ses travaux autour dans deux axes de recherche principaux :
  

DÉVELOPPEMENT D'INHIBITEURS D'AGENTS PATHOGÈNES

Nous développons différentes familles de molécules capables d'inhiber des toxines végétales et bactériennes à action intracellulaire. Ces molécules agissent comme des inhibiteurs à large spectre ciblant non seulement ces toxines, mais également divers pathogènes qui exploitent les voies de trafic intracellulaire pour pénétrer et infecter les cellules. De ce fait, ces inhibiteurs présentent aussi des activités antivirales, antibactériennes et anti-parasitaires.

Depuis 2010, nous avons identifié plusieurs inhibiteurs, parmi lesquels figurent Retro-1, Retro-2, ABMA et C910 (Stechmann et al., 2010 ; Wu et al., 2017 ; Wu et al., 2021). Les progrès accomplis pour chacun d'entre eux comprennent :

- l'optimisation chimique des molécules jusqu'à des EC₅₀ nM sur une cible pathogène choisie (Tableau, haut) (Noël et al., 2013 ; Gupta et al., 2017 ; Wu et al., 2019 ; Abdelkafi et al., 2020; Pomel et al., 2022),

- l'extension de la gamme de toxines et d'agents pathogènes sensibles jusqu'à la preuve de concept in vivo chez la souris. (Tableau, bas) (Stechmann et al., 2010 ; Secher et al., 2015 ; Harrison et al., 2016; Gupta et al., 2017 ; Wu et al., 2017 ; Dai et al., 2017 ; Dai et al., 2018 ; Shtanko et al., 2018 ; Wu et al., 2022 ; Liu et al., 2022 ; Le Rouzic et al., 2022),​

- la progression dans la compréhension des mécanismes d'action impliqués (Wu et al., 2017 ; Wu et al., 2020 ; Wu et al., 2022 ; Wu et al., 2024 ; Obeid et al., 2023), et l'identification des cibles. (Retro-2, Forrester et al., 2020),

- la poursuite du développement préclinique à travers des études pharmacocinétiques et ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion). (Vinck et al., 2022)

Plus récemment, de nouvelles générations d'inhibiteurs de toxines ont été mises au point grâce à des stratégies de criblage virtuel assisté par IA, ainsi qu'au recours à des approches de type PROTAC. (Michon et al., 2026)

CONCEPTION D'UN PUISSANT INHIBITEUR DE L'HB-EGF POUR LE TRAITEMENT DE LA GLOMÉRULONÉPHRITE À CROISSANTS

La glomérulonéphrite à croissants est une maladie rénale rare et grave caractérisée par la destruction rapide des unités de filtration du rein, les glomérules. Elle résulte d'une agression immunitaire dirigée contre le rein, le plus souvent liée à des auto-anticorps. Cette agression déclenche l'expression d'un facteur de croissance clé, l'HB-EGF (Heparin-Binding Epidermal Growth Factor), par des cellules spécialisées du glomérule appelées podocytes et cellules épithéliales pariétales. Sous l'effet de l'HB-EGF, ces cellules se transforment, prolifèrent anormalement et participent directement à la destruction des glomérules.

Des travaux scientifiques menés à l'INSERM par notre collaborateur Pierre-Louis Tharaux ont montré que le blocage de l'HB-EGF permet de protéger les glomérules même en présence persistante des anticorps responsables de la maladie. Pourtant, les traitements actuels reposent uniquement sur l'immunosuppression. Ils réduisent l'inflammation mais ne ciblent pas ce mécanisme central de destruction rénale, ce qui explique qu'une proportion importante de patients évolue vers l'insuffisance rénale terminale ou le décès.

La forme membranaire de l'HB-EGF étant le récepteur naturel de la toxine diphtérique, nous avons développé par ingénierie moléculaire un inhibiteur puissant et sélectif de l'HB-EGF appelé DTR8, dérivé d'un fragment non toxique de cette protéine. Une première étude de preuve de concept dans un modèle animal pertinent a montré que DTR8 protège la structure des glomérules et réduit les lésions rénales. Notre objectif est désormais de développer DTR8 comme un nouveau médicament pour améliorer le pronostic des patients atteints de glomérulonéphrite à croissants.​

DTR8 (marron) est un domaine de liaison au récepteur de la toxine diphtérique portant 12 mutations qui améliorent sa solubilité et son affinité pour l'HB-EGF, et diminuent son immunogénicité et son antigénicité.

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Modifications chimiques des protéines 

Responsable

Laurent DEVEL                                                                                                                                                     Publications 3B

laurent.devel@cea.fr​

Deuxième rang, de gauche à droite : Robert Thaï, Killian Lucas, Zakariya Ait Athmane, Carole Malgorn, Lomane Berthy, Paul Berjot, et Blaise Gatin-Fraudet.

Premier rang, de gauche à droite : Mireille Moutiez, Marie Launay, Mélissa De Souza, Alice Saunier, Laurent Devel, Georgina Ilieska, et Fabrice Beau

Médaillon à gauche : Irène Barthelet, Médaillon à droite : Gabriel Chevallier.​

L'équipe « Modifications chimiques des protéines » développe des technologies innovantes en chimie biologique et chimie médicinale pour étudier les protéines dans des systèmes biologiques complexes. Nos recherches combinent « chemical biology », chimie des protéines, chémoprotéomique, imagerie moléculaire, nanomédecine et développement thérapeutique (Figure 1).

Figure 1

Nos travaux visent à concevoir de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques pour le traitement et la compréhension de pathologies telles que les maladies inflammatoires chroniques, la fibrose, les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes et certaines pathologies neurodégénératives.

Mots clés : Chimie des protéines- Chémoprotéomique -sondes basées sur l'activité– Chimie dirigée par le ligand- Métalloprotéases - Imagerie moléculaire – Radiomarquage – Nanomédecine – Biomarqueurs - Anticorps armés - vectorisation de médicaments - Médecine translationnelle - Découverte de médicaments.​

​​​​Développement d'inhibiteurs de métalloprotéases et validation de cibles thérapeutiques​

​Notre équipe conçoit des inhibiteurs enzymatiques sélectifs, en particulier des inhibiteurs de métalloprotéases, impliquées dans de nombreuses maladies humaines.

Nos recherches ont notamment permis :

• D'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
• De mieux comprendre le rôle de la métallo élastase MMP-12 dans l'athérosclérose et les maladies cardiovasculaires.
• D'étudier l'implication de cette protéase dans les infections virales.
• De développer des candidats thérapeutiques pour les maladies inflammatoires et respiratoires.
  
  Ces travaux contribuent au développement de nouvelles stratégies de « drug discovery » et de médecine translationnelle.

Sondes d'activité et chémoprotéomique pour l'analyse fonctionnelle des protéines

Nous développons des approches de marquage dirigé par le ligand, « ligand-directed chemistry » permettant l'étiquetage sélectif de protéines dans leur environnement physiologique (Figure 2).

Ces technologies permettent :

• L'étude fonctionnelle des protéases dans des matrices biologiques complexes et au sein de tissus vivants
• La détection et la quantification de protéines dans des fluides biologiques
• L'identification de biomarqueurs pronostiques et diagnostiques (ScanOA ANR-24-CE44-0275)
• L'analyse de la dynamique et de la localisation de récepteurs membranaires
  
  Nos approches en chémoprotéomique ouvrent de nouvelles perspectives pour la découverte de biomarqueurs et le développement de thérapies ciblées.
  

​figure 2

Imagerie moléculaire et étude du devenir in vivo des médicaments

​Notre équipe développe des agents d'imagerie moléculaire et des stratégies de radiomarquage isotopique pour étudier le devenir des molécules thérapeutiques dans l'organisme (Figure 3).

Nos travaux incluent :

• Le développement d'outils d'imagerie ciblant les enzymes pathologiques
• L'analyse de la pharmacocinétique et de la biodistribution de médicaments
• Le suivi in vivo de biothérapies complexes telles que les antibody-drug conjugates (ADC)
  
  Ces recherches participent à l'optimisation de nouveaux médicaments et à l'accélération de leur transfert vers la clinique.
  

Figure 3

Nanomédecine, nanoparticules et biosenseurs intelligents

Notre laboratoire développe des approches en nanomédecine pour la délivrance ciblée de médicaments et le diagnostic non invasif.

Nous concevons notamment :

• Des nanoparticules lipidiques pour l'imagerie et le traitement des plaques athéroscléreuses.
• Des nanovecteurs thérapeutiques pour la délivrance ciblée de molécules actives.
• Des nano-sondes sensibles aux activités enzymatiques pour la détection précoce de maladies telles que la fibrose hépatique.
  
  Ces technologies combinent nanotechnologies, diagnostic moléculaire et thérapie ciblée.​
  

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